病因和不良反应研究问题的循证实践
第一节 病因和不良反应研究概述
一、病因学研究基本概念
1、病因或致病因素(Etiological Factor)
是指外界客观存在的生物、物理、化学和社会的等有害因素，或者人体本身的不良心理状态以及遗传的缺陷，当其作用于人体后，在一定条件下，导致疾病发生
直接病因
- 只有该病原体入侵人体，才能引起疾病，称之为直接病因
- 如：结核菌与结核病；HIV与爱滋病
间接病因
- 与发病有关的间接因素，它们的存在，能促进发病
- 如：居住条件差、营养不良、社会经济环境恶劣及心理精神刺激等。
2、病因学(Etiology)
- 是研究致病因素作用于人体，在内外环境综合影响下，导致人体发病及其发病机制的科学。
3、危险因素
- 危险因素(Risk Factor)是指与疾病的发生及其消长具有一定因果关系的因素，但尚无充分依据能阐明其明确的致病效应。
- 当危险因素存在时，其相关的疾病发生率会相应增高。
- 危险因素被消除后，又可以使该病发生率随之下降。
4、病因的致病效应
单因单果
- 20世纪前，病因学研究局限于描述性研究，大多数人认为疾病是由单一、特异的因素引起，如结核杆菌致结核病等传染性疾病。
单因多果
- 一种病因引起多种疾病，如乙型溶血性链球菌感染，既可以引起猩红热，又与急性风湿热、肾小球肾炎发病有关。
多因单果
- 高血压、高脂血症、肥胖、糖耐量异常、高胰岛素血症与吸烟引起急性心肌梗死。
多因多果
- 高脂膳食、缺乏体力活动、吸烟和饮酒引起脑血栓、心肌梗死、大肠癌和乳腺癌。
5、 不良反应（Adverse Reaction ）
概念
- 为了预防、诊断、治疗疾病或改变人体生理功能时，人在正常用法用量情况下服用药品出现的有害反应。任何一种干预措施包括手术和药物，都可能引起严重程度不等的不良反应，最常见的为药物不良反应。
实质
- 确定因果关系。“因”是指临床医师在疾病预防、诊断治疗过程中采用的各种措施和方法，如诊断技术、手术和药物等，病因学研究称为“暴露”；“果”是指严重程度不等的不良反应。
二、病因和不良反应问题循证实践五步曲
提出临床问题
- 患者P
- 干预措施I
- 比较措施C
- 预期结果O
全面查找证据
- 电子检索
- 手工检索
严格评价证据
- 真实性
- 重要性
- 适应性
做出临床决策
评价反馈、改进优化
- 不断更新
- 终身学习
第二节 提出需要解决的临床问题
一、临床问题重新构建与转化:PICO原则
- 研究对象（Patient P)
- 干预措施（Intervention I)
- 比较措施 （Comparison intervention C)
- 关心的结果(Outcome O)
第三节 检索相关研究证据
检索思路
- 证据整合系统(Systems)、证据摘要(Synopses)、系统评价(Syntheses)及原始研究(Studies)。
检索策略设计
- 从PICO四个元素中提炼出检索词并进行检索词的组配以形成检索策略。可限定：临床问题类型和所查找证据设计类型。
检索数据库
- Cochrane library 、PubMed及Embase等
第四节 病因和不良反应研究证据的评价和应用
一、真实性的评价原则
1、研究的两组间除暴露因素/干预措施不同，其他重要特征的组间是否可比？
2、暴露与非暴露组对于暴露因素/干预措施的确定和临床结局的测量方法是否一致？是否客观或采用了盲法？
- 诊断标准在试验组和对照组间一致
- 测量结果指标的方法在试验组和对照组间一致
- 观测方法宜为盲法
3、随访时间是否足够长，是否随访所有纳入研究对象？
随访时间是否合适是影响研究结果真实性的重要因素之一。
随访时间太短易得到假阴性结果，从而影响研究结果的真实性。
随访时间的确定与暴露因素(即可疑的诊治干预措施)导致不良反应发生的自然病程相关。
失访影响
- （1）失访研究对象在某些重要研究特征上与随访到的病例有很大差别，也可能发生所关注的结局，从而影响研究结论。失访多少直接影响研究结果的真实性。
- （2）回顾性病例对照研究不涉及失访。
- （3）前瞻性队列研究或随机对照研究要考虑失访的影响。
- 随访中，失访病例不应超过10％；
- 超过20％，结果很可能失去真实性。
4、研究结果是否符合病因的条件？
（1）因果时相关系是否明确？（研究不良反应）
若能明确暴露因素(即可疑的诊治干预措施)的出现早于不良反应发生，则研究结果的真实性高。
但若暴露因素和结果同时被调查，谁是因谁是果必须持慎重态度。
因果效应顺序的研究设计
- 主要有赖于前瞻性研究。
回顾性、横断面研究和描述性研究对因果效应时相顺序的确定论证强度低。
（2）是否存在剂量与效应关系？
- 暴露因素(即可疑的诊治干预措施)与不良反应间是否有剂量-效应关系，
- 剂量-效应关系：指致病效应与暴露剂量或暴露时间是否具有显著相关性。
- 当暴露因素和不良反应呈现剂量一效应关系时，结果的真实性较高。
- 吸烟是否增加患膀胱癌危险的队列研究中发现了吸烟与膀胱癌症的剂量—效应关系，随每年吸烟包数的增加，患膀胱癌的相对危险度(RR)也增加。
（3）暴露因素/干预措施的消长是否与不良反应的消长一致？
不良反应研究中，符合流行病学规律的表现为：
- （1）终止可疑的诊治干预措施伴随着不良反应的减弱或消失；
- （2）重新开始该项诊治干预措施时，不良反应又再次出现。
（4）不同研究结果是否一致？
- 对某暴露因素(即可疑的诊治干预措施)与某种不良反应的研究，若不同地区和时间、不同研究者和不同设计方案的研究都获得一致结论，则这种病因学的因果效应较为可信
（5）暴露因素/干预措施与不良反应关系是否符合生物学规律？
- 不良反应研究揭示因果关系有生物学合理性(如病理生理学机制等)，则可增加因果联系的证据，结果的真实性高。
证据真实性采纳标准
- 评价不良反应研究证据真实性的指标中，前3条最重要。
- 若文献不能满足前3条，说明结果的真实性较差，不能作为指导临床医疗实践的证据，应继续寻找其他文献
核心评价要点
- 评价某一研究结果的真实性应首先考虑暴露组与非暴露组之问基线是否可比，即除暴露因素外，其他可能影响研究结果的重要特征在两组之间是否相似、可比。
- 而基线的可比与否，与研究的论证强度高低直接相关
证据强度梯级
- 不良反应的研究方法按其论证强度高低排序:多个随机对照试验的系统评价、随机对照试验、队列研究、病例对照研究、横断面研究和描述性研究。
二、病因和不良反应研究证据的重要性评价
研究证据的临床重要性是指研究结果本身是否具有临床价值。进一步明确暴露与结局的因果关系是否有足够的强度和精确度。
不良反应研究证据重要性的评价原则
1、暴露因素/干预措施与不良反应之间的关联强度如何？
- 不同研究设计估计暴露和结局间联系强度的方法不同。
- 在随机对照试验和前瞻性队列研究中，关联强度是用暴露组相对于非暴露组发生不良反应的危险性来确定的，即相对危险度(relative risk，RR)。计算方法是：a/(a+b)]/[c/(c+d)。
2、多发生1例不良反应所需要治疗的患者数（NNH）？
- 关联强度指标：RR或OR（不易于理解），因此需要把关联强度指标转换为病人和医师更易理解和使用的度量指标。
- NNH：患者接受某种干预措施，与对照组相比多发生1例不良反应需要治疗的患者数（不良反应研究）。
- 随机对照试验和队列研究中直接计算NNH，为暴露组与非暴露组不反应发生率之差的倒数。
3、暴露因素/干预措施与不良反应之间关联强度的精确度如何？
- 置信区间：评价相关强度的精确度，
- 计算方法：RR或OR95％置信区间(95％confidence interval，CI)
- 解读：95％CI范围越窄、下限和上限值不包括1.0，则其精确度高，有统计学意义。
- 置信区间的下限接近于1，而当OR值接近1时，暴露于某可疑危险因素后发生有害事件的可能性并不比不暴露的危险大。
三、不良反应研究证据的适用性评价
1、患者与研究对象是否存在较大差异，导致研究结果不能应用?
（1）评价原则
- 从影响不良反应发生的多个方面评估研究对象和现实患者是否相似。
（2）评价内容
- 人口学特征：年龄、性别构成、种族等。
- 病理生理学指标：不良反应产生的危险程度、对治疗的反应等。
- 社会学特征：社会地位、经济收入等。
- 治疗机构是否相似等。
（3）评价路径
- 通过纳人标准和排除标准判断患者与研究中研究对象是否相似性。
2、患者可能接触到的暴露因素和研究中的暴露因素是否有重要不同？
- 【评价内容与原则】证据中暴露因素在暴露剂量和持续时间等重要方面都与患者不相符合，则证据不能适用。
3、是否应该停止或继续暴露因素(即可疑的诊治干预措施)?
讨论原则
- 因果关系推论的强度(涉及研究的真实程度，研究设计质量，因果关系强度)。
- 如继续接触暴露因素，患者的危险有多大?
- 如果脱离暴露因素，是否也会带来不良后果?
